探討 組織蛋白?(cathepsins) 在全身性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓所導致的血管脆化及重塑中扮演的角色及其相關分子機轉

全身性紅斑狼瘡疾病併發肺動脈高壓（PAH-SLE)和腎炎的情況不利於預後且死亡率增加。研究指出 PAH-SLE患者接受肺動脈高壓治療有顯著延長存活率。肺動脈高壓的特性是肺動脈平滑肌細胞增生和 移行造成血管内腔狹窄，阻力增加，血管脆化進而產生肺動脈高壓。彈性蛋白纖維的功能主要是調控 血管擴張和抑制異常血管細胞的生長。相同的在動脈粥樣硬化過程中，增加的組織蛋白酶是主要導致 彈性蛋白原蛋白的降低，進而造成血管脆化和重塑增厚。組織蛋白酶K和S是主要有效的彈性蛋白酶， 可由巨噬細胞和平滑肌細胞分泌破壞血管的彈性蛋白纖維。有趣的是，2014 —個自然期刊回顧中表示 蛋白酶S抑制劑能有效改善紅斑狼瘡及併發的腎炎，但並未就肺高壓的部分作探討。因此，抑制組織 蛋白酶也可能是治療PAH-SLE的一個重要因素。然而，在PAH-SLE肺動脈硬化的進展，彈性蛋白和 組織蛋白酶之間的關係尚未闡明。在我們的實驗室初步結果顯示肺高壓動物模型和雌性MRL/ lpr狼 瘡小鼠模型的肺動脈血管彈性蛋白原顯著減少，且組織蛋白酶表現量增加。因此，我們假設PAH-SLE 疾病中組織蛋白酶S增加可能導致減少肺動脈彈性蛋白原減少且增加肺動脈脆化、高壓的進展。本計 晝將利用肺高壓動物模型和雌性MRL/lpr狼瘡小鼠模型，研究調控組織蛋白酶機轉和降解血管彈性蛋 白原之間的關係並尋找PAH-SLE相關新的生物標誌物的鑑定和新的治療途徑，本研究主要目的是探討(1 )組織蛋白酶(cathepsins)在細胞和分子層級的調控機制及刺激肺高壓中平滑肌細胞的增生和遷移(2)組織蛋白酶S抑制劑(cathepsin S inhibitor)可以預防彈性蛋白纖維的損傷，以達到抑制肺動脈平 滑肌細胞的增生、遷移和分化。（3)利用野百合鹼產生肺高壓鼠和紅斑性狼瘡小鼠動物模型來研究組 織蛋白酶S抑製劑可以減少彈性蛋白纖維損害而達到抑制肺血管硬化和重塑效果。這些研究的執行將 提供了解PAH-SLE的病理機制，有助於確定組織蛋白酶S在防止漸進性致命的SLE-PAH中的作用，並 提供在SLE-PAH治療的創新方法。

系統編號:PC10601-0357
原計畫編號:MOST104-2314-B182-020-MY3