CD44及CREB 在心房顫動病理機轉所佔的角色

心房顫動（AF）是一種在臨床上常見的心律不整。在心房的心肌細胞內產生電極、 收縮、結構重整以及在心房的細胞外間質產生纖維化，是導致心房顫動的最大病因。在細胞層面上，心房心肌細胞因減少L-型鈣離子通道、導致動作電位期間減少、以及心房纖維細胞的纖維化反應是造成的心房顫動的主要特徵。然而， L-型鈣離子通道的表現減少及心房纖維化所造成的心房顫動的機制仍未被研究透徹。許多研究已發現： 心房纖維化與轉化生長因子β（TGF-β）有很大的關聯。另外，心房心律快速本身可以改變自己的電極特性， 進而導致心房顫動的發生與持續性。我們過去的研究發現：快速電極刺激心房心肌細胞（HL-1細胞株）會增加轉化生長因子β的生成，再經由旁分泌作用進而促使心房纖維細胞產生膠原蛋白(Collagen)。CD44是一種膜蛋白，可以控制發炎、細胞轉移、細胞貼附、細胞活化、組織修復以及組織纖維化。最近的文獻發現：在肺動脈高壓的模式中， 利用抗體中和方法阻斷CD44的蛋白作用，可減少肺動脈纖維化。我們的初步實驗結果發現：不管在體內或體外， 相較於心室纖維細胞， 在心房纖維細胞內透過轉化生長因子β刺激會產生較多的CD44蛋白。另外，不管在體內或體外，給予同一種CD44中和抗體可減少轉化生長因子β刺激心房纖維細胞所產生的膠原蛋白。同一種CD44中和抗體也可以減少TGF-β過度表達轉基因小鼠快速電擊所誘發心房顫動。因此我們推估：轉化生長因子β與CD44是走相關路徑， 故抑制CD44或許能抑制細胞纖維化及心房顫動。在心房心肌細胞層面上，我們發現：快速電極刺激HL-1細胞株會導致CD44的表現量增加，CREB蛋白活化，及L-型鈣離子通道表現減少。因此我們假設：在快速電極細胞內導致L-型鈣離子的減少與CD44及CREB活化有極大關係。在本研究中， 我們將分別在心房心肌及纖維細胞內去證實CD44是如何影響L-型鈣離子與Collagen的轉錄活性，尤其是CREB所扮演的角色。因此，我們的研究目標將是：（一） 探討TGF-β在心房纖維細胞內是否可以誘發CREB的活化？（二） 探討TGF-β過度表達的轉基因小鼠內是否可以增加CREB活化？（三） 探討TGF-β造成心房纖維細胞產生膠原蛋白是否藉由CD44與CREB訊息路徑？（四） 探討在心房纖維細胞或心房心肌細胞中，CD44與CREB是否有關連性？（五） 探討加入CD44中和抗體於心房纖維細胞內是否可以減少TGF-β誘導的CREB活化？（六） 探討加入CD44中和抗體是否可以抑制在快速電擊刺激的心房心肌細胞產生LCC下降？（七） 探討在TGF-β過度表達轉基因小鼠或CD44基因剔除小鼠中是否可以減少快速電擊所 誘發的心房顫動？期望我們的研究可以深層的探討CD44, TGF-β與CREB的相互作用以及對於心房顫動的影響，我們的研究結果也許可以對於臨床心房顫動提供有效的治療方針。

系統編號:PC10501-2339
原計畫編號:MOST104-2314-B182-052-MY3