探討在肺動脈高壓中受損的過氧化體增生活化受體引起的血管增生及重組所扮演的角色

肺動脈高壓是平滑肌細胞增生造成肺動脈內腔狹窄。在肺動脈高壓治療中prostacyclin 類似物活化前列環素受體抑制平滑肌細胞增生。但研究顯示病人肺部的前列環素受體表達量是缺少的，而prostacyclin 在缺乏受體的情況下如何緩解肺高壓？另有研究顯示prostacyclin 可直接活化細胞核上的過氧化體增生活化受體(PPARs）來抑制細胞增生。但在我們實驗顯示，肺高壓病人和肺動脈高壓鼠是缺乏PPARα，β/δ，γ。再者部分癌症研究證明PPARs 可增加腫瘤抑制基因(PTEN)去抑制腫瘤細胞增生及移行。有趣的是動脈粥樣硬化研究發現PTEN 可以抑制平滑肌細胞增生及移行。但肺高壓中的prostacyclin 如何通過PPARs 和PTEN 抑制肺動脈平滑肌細胞增生和移行的機轉尚未研究過。綜合上述，本計劃將就PPARs 和PTEN 之間訊息調控肺動脈平滑肌增生、移行機制，並藉由新劑型的prostacyclin 類似物做研究。主要目的有 (1）prostacyclin 抑制細胞增生移行，是否藉由PPARs/ PPREs 及PTEN/PI3K/Akt 訊息傳遞途徑交互作用。(2）肺動脈高壓鼠缺乏PPARs 時，prostacyclin 是否能增加PPARs 和PTEN 的表現量抑制肺動脈平滑肌細胞增生及移行。(3)利用肺高壓鼠和PTEN 基因鼠，研究是否prostacyclin 可藉由PPARs 的PTEN 訊息通路來抑制肺動脈平滑肌細胞增生遷移效果。(4)利用肺高壓動物模式，研究新型長半衰期的prostacyclin 是否能有效率抑制肺高壓。此研究將確認prostacyclin/ PPARs / PTEN 調控機制並提供肺動脈高壓治療的新方向。

系統編號:PC10202-0344
原計畫編號:NSC101-2314-B182-076-MY3