宿主氧化還原態調控在病原體致病機轉中扮演之角色

過去的研究顯示，生物體內氧化還原(redox homeostasis)的變化，除了會影響生物體的生理功能外，亦與個體退化性疾病之病變有關。雖然目前宿主體內氧化壓力對病毒感染能力的影響尚未完全釐清。但越來越多的證據顯示，病毒的感染力及致病性的確會受宿主體內微環境(microenvironment)影響。本實驗室過去研究腸病毒71 型感染對宿主影響時，發現腸病毒感染會造成細胞內氧化壓力增加，而氧化壓力的上升與病毒複製及細胞病變(cytopathic effect)有明顯正相關性。由此可推測：宿主細胞氧化壓力增加與病毒感染及複製程度形成正回饋循環(positive feedback)。因此探討病毒感染所造成氧化壓力上升的機轉，將是本研究重點之一。除此之外，本實驗室目前研究亦發現，病毒感染可誘發粒線體功能及型態異常，並造成細胞內活性氧(reactive oxygen species)的產生。我們亦發現特定腸病毒蛋白質(如2B，2BC)的表達(expression)可誘發細胞內氧化壓力的上升。因此初步推測：病毒蛋白質可能與細胞蛋白質－尤其是粒線體蛋白質－交互作用，而改變其功能，進而令細胞產生高氧化壓力。本計劃將鑑別與病毒蛋白交互作用之宿主蛋白，以釐清病毒蛋白對粒線體功能的影響。由於氧化修飾(oxidativemodification)可調控蛋白質之功能與活性，我們假設受氧化修飾或氧化還原調控(redox regulation)之蛋白質可能影響病毒複製。因此，本計劃將分析感染下受氧化修飾及氧化還原調控之蛋白的變化，進而探討此類蛋白之生化功能及其對病毒複製之影響。再者，因粒線體是許多重要生化反應進行的場所，且參與調控細胞氧化還原平衡。所以，粒線體功能的異常，會影響細胞整體代謝，而代謝變異可能影響病毒感染進程及細胞病變過程。故本計畫也將以代謝體學研究方法分析病毒引發之代謝物變化，進一步了解病毒感染過程中所造成之細胞代謝路徑變化；並以生化及功能分析，探討代謝物路徑改變是否影響病毒複製及細胞病變程度。此外，宿主細胞胞器(organe11e)的氧化還原微環境(redoxmicroenvironment)改變，可調控細胞訊息傳遞及生理狀態。由此推測：這種細胞胞器的氧化還原區隔化(redox compartmentalization)可能影響病毒複製及細胞病變程度。因此，我們利用RNAi 技術抑制特定胞器內抗氧化酶(antioxidant enzyme)表達，藉此改變胞器的氧化還原微環境，並探討其對病毒複製及細胞病變之影響。藉由本計畫，我們將更明瞭氧化壓力、病毒與宿主間相互關係。從預防醫學角度來看，期許本計畫所獲結果對預防及治療病毒感染，開啟一個嶄新方向。

系統編號:PC10108-0901
原計畫編號:NSC101-2320-B182-024-MY3