L115F 結蛋白突變體對心臟傳導系統的毒性作用

由於近期新一代測序的指數進展使得人類基因研究產生了前所未有的數量之新的基因變異。確定哪些才是人類疾病的致病基因變異成了一個重大的挑戰。最近，我們用三人全外顯子組測序，研究一個家族有多個家庭成員罹患的心臟傳導疾病，發現了在结蛋白基因上一異合子錯義突變(c.343C＞T, Leu115Phe）為最有可能導致這個家族心臟傳導疾病之候選致病突變。雖然，我們已經經由在細胞模型和CRISPR / CAS9敲入小鼠模型中表達此突變而證明了它能產生結蛋白蛋白質聚集的致病性。但是desL114F 敲入小鼠是否能重現人類心臟傳導疾病表現型以及结蛋白突變發生心臟傳導疾病之致病機制仍不清楚。在本計畫中，我們將利用包括臨床，電生理，分子, 免疫組織化學和電子顯微鏡分析，研究desL114F KI敲入小鼠之心臟表現型是否概括了人類心臟傳導疾病或结蛋白病變。我們將通過評估L115F是否會引起和結蛋白直接結合的伴侶蛋白在細胞內的定位和周轉的進一步變化，隨後的心臟傳導系統細胞凋亡，依賴結蛋白之基因調控功能的喪失或其他離子通道和傳導基因的表達和功能失控來探索des L114F和心臟傳導疾病之間的分子機制。我們預期本計畫將有助於了解與结蛋白病變相關的心臟重構和心律失常的潛在機制。

系統編號:PC10907-0932
原計畫編號:MOST109-2314-B182-055