系統性解譯各器官間交互作用以探索本土非酒精性脂肪肝之病生理機轉與預後: 一基於人與動物模式之聯合研究(第二, 三年)

非酒精性脂肪肝是普世最常見的肝病。然而，大多數非酒精性脂肪肝患者致死的原因多來自心血管疾病或惡性腫瘤，而非肝臟的併發症。有若干關於非酒精性脂肪肝未解的謎題如下：（1）肝內脂肪堆積的程度未必與肝損傷或肝外併發症成正比，是何種因素導致這種不相稱？（2）相較於侵入性的肝穿刺，有沒有可靠的非侵入性生物標誌以揭示非酒精性脂肪肝的預後？ （3）除飲食與運動外, 是否有治療非酒精性脂肪肝併發症的具體藥物標靶？肝臟是一個管轄能量平衡的關鍵代謝器官，多重器官交互作用或可解釋上述不相稱，與何以併發症不僅限於肝臟。脂肪組織，骨骼肌和腸道被認為以脂肪激素、肌肉激素及腸激素來影響非酒精性脂肪肝的形成與預後。更具體而言，細胞外囊泡為各器官間的核心溝通者，並幾乎參與所有的生理過程。運用多質體學研究體液內細胞外囊泡，很有機會成功解譯與非酒精性脂肪肝病生理相關的多重器官交互作用。以吾人近期的脂肪肝(Pentoxifyllineameliorates non-alcoholic fatty liver disease in hyperglycaemic and dyslipidaemic mice by upregulating fattyacid β-oxidation. Sci Rep 2016 Sep 9;6:33102), 脂肪激素(Resistin reinforces interferon λ-3 to eliminatehepatitis C virus with fine-tuning from RETN single-nucleotide polymorphisms. Sci Rep. 2016 Aug1;6:30799. doi: 10.1038/srep30799), 及先前C 型肝炎核心蛋白基因轉殖鼠研究為基礎，此計畫旨在分析各激素、基因與環境的交互作用，輔以多質體學整合細胞外囊泡的前瞻性研究，系統性解譯多重器官對非酒精性脂肪肝之病生理與預後的影響。同時，將在具相同非酒精性脂肪肝表現型的小鼠探索有效的治療方式。此計畫第一年的執行已有研究成果發表如下:1. 脂肪激素: Association between Leptin and Complement in Hepatitis C Patients with Viral Clearance:Homeostasis of Metabolism and Immunity (Plos One 2016 Nov 21;11(11):e0166712.),此成果在發表後三週獲F1000Prime 推薦閱讀。2. 代謝體學運用: Recovery of pan-genotypic and genotype-specific amino acid alterations in chronichepatitis C after viral clearance: transition at the crossroad of metabolism and immunity (Amino Acids. 2016Nov 10.)。此外，細胞外囊泡的方法已在實驗室確立，動物模式也證實了脂肪肝的再現。可見本計畫的可行性。雖然吾人在脂肪激素及代謝體研究小有斬獲，但上述的三大非酒精性脂肪肝的謎題仍未真正解開，吾人對細胞外囊泡及基因的研究仍不完整，其他脂肪肝相關機轉也還需更多時間以動物模式驗證。故此計畫的第二，第三年部分的進行對脂肪肝延續性研究十分重要。期待完整的三年計畫可撥散臨床上的迷霧，揭示有用的生物標記，並提供本土非酒精性脂肪肝的有效治療方向。

系統編號:PC10701-0809
原計畫編號:MOST106-2314-B182-041-MY2