鑑定可預測sorafenib在肝癌治療抗藥性的exosome生物標記:聚焦腫瘤相關纖維母細胞

肝癌是目前台灣第四大癌症且居癌症死因第二位，2018年台灣因肝癌死亡人數約8000人。早期肝癌可以開刀或消融方式根治，對於晚期肝癌，sorafenib是第一個也是被最廣泛使用在肝癌的分子標靶藥物，但因極容易產生原發或次發的抗藥性，sorafenib的療效有限，僅延長2到3個月存活期；對於抗藥性產生的研究多數集中於腫瘤細胞本身，但越來越多證據顯示腫瘤微環境在藥物傳遞及抗藥性形成有重要角色，外吐小體(exosome)是一種持續被各種形態細胞釋出並可以在細胞間傳遞具生物活性分子如蛋白質DNA、mRNA及non-coding RNA的一種奈米級具包膜的囊狀結構，因外吐小體可促進細胞間的基因訊息交換及受領(recipient)細胞重編程(reprogramming)，外吐小體正逐漸被認定是造成腫瘤增長的潛在元兇之一，這也增加腫瘤微環境的複雜性。因此，可以想像腫瘤的外吐小體可能可以作為診斷和治療的標的。做為腫瘤與基質(stroma)間和上皮間質轉變(epithelial mesenchymal transition)的媒介者，外吐小體很可能也會促進環境媒介的治療抗藥性，腫瘤產生的外吐小體會幫助腫瘤相關的纖維母細胞(cancer-associated fibroblast)獲得輔助腫瘤生長的特性，另一方面，腫瘤相關的纖維母細胞產生的外吐小體則會促進腫瘤成長並促進抗藥性產生。肝癌的存活和生長依靠微環境中的許多因子和各種細胞，外吐小體和腫瘤相關的纖維母細胞的特殊功能咸信與肝癌幹細胞的進展和去分化以致抗藥性的產生有關。為闡明外吐小體和腫瘤相關的纖維母細胞在sorafenib治療肝癌時產生抗藥性的可能角色，本計畫有三個目標： 一、檢視對sorafenib已有抗藥性的肝癌細胞株所產生的外吐小體對腫瘤相關的纖維母細胞產生微環境誘導的作用。二、驗明對sorafenib已有抗藥性的肝癌細胞株所產生的外吐小體對腫瘤相關的纖維母細胞產生微環境誘導和抗藥性的關鍵因子(miRNA和lncRNA)。三、以病人組織和血清驗證外吐小體潛在的miRNA和lncRNA等因子與sorafenib抗藥性的關係。

系統編號:PC10907-0864
原計畫編號:MOST109-2314-B182-025