探究流感病毒感染誘發之CCR2及CXCR3 Lgands 表現的分子機制及其在致病機轉所扮演的角色

流行性感冒病毒是一最常見之呼吸道感染病毒且其常引起季節性地區性及全球性之感染。重症感染常見之高病毒量、重度淋巴球浸潤，及強烈的細胞激素風暴，三者之相互調控機轉一直不是十分清楚。利用不同病毒株感染小鼠，小鼠分別呈現輕微 (141 病毒株）、中度（SOIV 病毒株）及嚴重型（PR8 病毒株）三種病徵。初步結果中，我們發現浸潤於肺中之 Gr1+CD11b+骨髓系細胞其突出性的表現和疾病的嚴重性有高度相關。且此類細胞能產生大量 CCR2 及 CXCR3 ligands。利用基因剃除鼠，証明第一型及第二型干擾素是誘發此類 ligands 大量產生之主因。而此浸潤型 Gr1+CD11b+骨髓系細胞主要由百分之二十之顆粒球及百分之八十的 CCR2+發炎性單核球所組成。為進一步了解在嚴重型病徵時誘發大量 CCR2 ligands 表現及過量累積 CCR2+發炎性單核球二者之相關性，我們檢測病毒在不同病徵小鼠的複製量。結果顯示僅有感染高致病力的 PR8 之小鼠無法清除病毒。在此種小鼠的 Gr1+CD11b+骨髓系細胞可明顯探查出病毒 NS1 基因及第一型干擾素 (IFN)的表現。機制上，應是因無法有效的去除病毒所以導致長時期產生第一型干擾素，進而誘發大量 CCR2 ligands 產生。而利用抗第一型干擾素受體的中和抗體及其基因剃除鼠，證實第一型干擾素受體主導之訊息傳遞對於召募 CCR2+發炎性單核球是必須的。而由 CCR2 受體基因剃除鼠試驗，我們亦證實此發炎性單核球迅速移至發炎部位是取決於 CCR2 ligands 趨化性。 CXCR3 趨化激素受體主要表現在 CD4 T 細胞。至今，尚不淸楚是何機制促使 CXCR3 CD4 T 細胞離開淋巴結進入發炎部位而掌控抗病毒免疫反應。我們的初步結果顯示，在肺部浸潤之 Gr1+CD11b+骨髓系細胞會產生 CXCR3 ligands 而形成一濃度梯度以吸引CXCR3 CD4 T 細胞離開淋巴組織然後遷移入肺部。而此 CXCR3+ CD4 T 細胞又會產生第二型干擾素 (IFN)，其又誘發更多之 CXCR3 ligands 產生。第二型干擾素是 CXCR3+ CD4 T 細胞及 CCR2+發炎性單核球相互作用的媒介者。總之，在發炎之肺部聚集之CCR2+發炎性單核球及 CXCR3 CD4 T 細胞和病毒之致病力有高度相關性。根據我們的研究結果，CCR2+發炎性單核球在高致病力流感病毒感染所引發擴大發炎反應扮演極重要之角色。因此，此細胞極有可能成為一應用性的生物標記作為偵查流感病毒之毒性及致病力。

系統編號:PC10308-1715
原計畫編號:MOST103-2320-B182-028-MY3