探討人類鼻咽癌中FOXM1, MMP-2與Aurora-A之共助致癌機轉

鼻咽癌是最常見的頭頸部癌之一，與其他的扁平細胞頭頸部癌無論是原因、病理、治療與預後都有很大的不同。鼻咽癌是源自於鼻咽上皮的惡性腫瘤，一般分為三型。近年來同時並用化學與放射治療使得病患的存活率明顯提升，但是個別腫瘤的差異仍造成治療反應不同。因此藉由癌症相關的分子研究可以讓我們發現並設計新的分子標的治療藥物並且將來運用到鼻咽癌臨床上的治療。Aurora-A (Aurora A/AURKA/BTAK)是Aurora/Ipl1p 家族的一員屬於調控細胞週期的serine/threonine kinases ，位於分裂期間和有絲分裂的中央體(centrosomes)，在紡錘體終端控制染色體與細胞質的分裂，Aurora-A 功能提升會造成許多癌症的惡化。我們之前的研究發現，Aurora-A在鼻咽癌的病人組織中有大量表現的現象，並與腫瘤的大小、病人的存活率有關係。目前為止，Aurora-A 可以調控哪些基因的表現以引發腫瘤細胞的增生或轉移的分子機轉並不是很清楚。為了找尋可能受Aurora-A 調控的下游蛋白，我們以Aurora-A 的mRNA 為模板，以病人頭頸癌組織所做出來的生物晶片資料庫(microarray database)中找尋與其表現相關的基因群組。所分析的基因群組中，我們發現FOXM1 與Aurora-A 有高度的正相關性(Pearson’s correlation coefficient= 0.852,p＜0.001)。最近的一些報導指出，MMP-2 會受到FOXM1 的調控而引發腫瘤的生成。從我們初步的結果發現1) 以免疫組織染色、RT-PCR 和西方點墨法發現在鼻咽癌組織中Aurora-A 有過量表現的現象。2) 大量表現的Aurora-A 會導致鼻咽癌病人的存活率下降。3) 將細胞中內生性的Aurora-A 利用siRNA 的方法去除，則發現FOXM1 的mRNA 與蛋白質表現有被抑制的現象。4) 將細胞中內生性的FOXM1 利用siRNA 的方法去除，則發現MMP-2 蛋白質表現有被抑制的情形。綜合上述初步結果似乎意謂了，在頭頸癌組織或細胞中，Aurora-A 能誘導MMP-2的表現可能是透過FOXM1 的增加。為了釐清兩者與鼻咽癌的相關性，我們第一年的研究將以定量RT-PCR 及免疫組織染色分析正常及鼻咽癌組織中分析FOXM1, MMP-2 and Aurora-A 的表現，經由前者得到的結果進一步統計、探討與比較FOXM1, MMP-2 and Aurora-A 三者的表現與NPC 病人之間在臨床病理特徵上的差異。在第二年計劃我們將探討鼻咽癌細胞株Aurora-A 所調控的FOXM1 對細胞轉型(transformation)、轉移(migration)及侵入(invasion)的能力與機轉。在第三年計劃我們將探討鼻咽癌細胞株FOXM1 所調控的MMP-2 對細胞轉型(transformation)、轉移(migration)及侵入(invasion)的能力與機轉。本研究最後的目的是希望發現有用的分子生物標記來預測鼻咽癌治療的效果與預後。

系統編號:PC10107-0350
原計畫編號:NSC101-2314-B182A-138