應用剔除自體抗原模式探究自體免疫反應的發生機制

自體免疫疾病的致病機制至今未明，因此目前的治療主要仰賴抑制免疫反應的藥物(例如類固醇)，然而這些藥物並無法根治有害的免疫反應，更嚴重影響檢視病程的發展。本研究以紐西蘭黑鼠(New Zealand Black，NZB mouse) 發生自發性(spontaneous)自體免疫溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)為模式，藉由剔除已知的自體抗原Band 3，來探討其與自體免疫T細胞及抗體反應的發生機制，同時特定微生物所引發免疫交叉反應的可能性亦將深入探究，期能有助於開發診斷自體免疫疾病病程、監測疾病惡化以及評估治療療效的準則。Band 3 又稱AE1 (anion exchanger 1) 是一種紅血球陰離子通道蛋白，被發現可造成紐西蘭黑鼠發生自發性自體免疫溶血性貧血的自體抗原(autoantigen)，包括過度活化的T細胞及大量生成的紅血球自體抗體皆可辨識此抗原。過去的研究鑑定出Band 3序列a.a.861-874 為主要的抗原辨識位置，同時當施與經修飾後的該短鏈氨基酸，可成功地抑制有害的自體免疫反應，並改善NZB小鼠貧血症狀。本計畫延續去年之研究課題，以Band3基因剔除的NZB小鼠為研究目標，探討當此紅血球自體抗原被剔除後，對NZB小鼠的自體免疫反應的發生所造成的影響。我們目前初步發現，Band 3基因剔除的NZB小鼠體內的過度活化T細胞數量及反應遠少於正常(wild-type)NZB小鼠，很特別的是，這個會引發自體免疫反應的氨基酸序列恰與許多感染性微生物的序列相似。因此，我們計畫以三年的時間，完成鑑定自體抗原在NZB小鼠的角色，包括所引發之細胞及體液免疫反應，更進一步解開這些已知與自體抗原Band 3 862-870 有相似序列的特定微生物是否參與免疫溶血性貧血疾病發展的迷團。除了完成在基因剔除的NZB小鼠注射Band 3 抗原，並檢測其Band 3-specific T 細胞反應及紅血球自體抗體生成外；我們將注射以人工合成與Band 3862-870 有相似序列的特定微生物氨基酸片段、以及以基因構築建構帶有這些序列的基因疫苗至NZB小鼠，以瞭解微生物引發免疫交叉反應而造成自體免疫疾病的可能性。而這些研究成果將成為第一個成功在自發性自體免疫疾病上解答自體抗原致病角色的科學證據，也將對於開發醫學檢驗及治療有極大的影響。

系統編號:PC9706-0151
原計畫編號:NSC95-2320-B182-026-MY3