史達汀, PPAR 致效劑, CoPPIX, 及一氧化碳釋放分子-2誘發血基質氧化?-1表現保護氧化壓力引發腦部神經退化作用

神經發炎是所有中樞神經系統退化性疾病如:阿茲海默症(Alzheimer’s disease; AD)及帕金森氏症(Parkinson’s disease; PD)共同的徵兆。有充分的證據指出在腦部發炎的過程中氧化壓力誘導發炎蛋白表現扮演著重要的角色。由我們先前之結果顯示，氧化還原的訊號傳遞作用 (活性氧分子的生合成) 與神經元發炎的發展和神經元的死亡具有密切的關係。在神經膠細胞中，許多已熟知的發炎標的蛋白如基質金屬蛋白酶-9、環氧化酶-2 以及磷酸脂解酶A2 等會受包括介白素-1、緩激肽、脂多醣、脂苔口酸或是病毒感染等發炎前驅物質透過活性氧分子的訊號傳遞路徑正向調控其蛋白的表現。於此類的細胞中，誘發上述數種蛋白的表現可能藉由NADPH 氧化酶/活性氧分子等多種訊號傳遞途徑與轉錄因子而達成。正視氧化壓力在神經退化疾病上的重要性，在治療策略上以其為早期干預標的可能會有效的延緩神經退化疾病的惡化。儘管有大量的研究，目前為止仍無良好的治療方式來阻止神經退化性疾病的進展。因此研發出有效的抗氧化及抗發炎藥物不失為阻擋此等疾病病理擴展上可行的方案。臨床上廣泛運用的史達汀和過氧化體增殖活化受器(PPARs)致效劑，近來的研究據信此類的藥物具調控神經退化相關性的訊號傳遞過程與有效對抗神經發炎的功效。因而在本計畫我們將繼續同時著手探討數項抗氧化損傷所誘發的宿主防禦機制，且可能在對抗神經退化性疾病方面更具有良善的效益。更甚者，第一型血基質氧化酶是一種分解血基質初步、速率限制性酵素的可誘發性異構物。活化第一型血基質氧化酶表現顯示其擁有抗氧化壓力所產生的細胞毒性和抗細胞凋亡的保護性作用。因此，有充分良好的理論根據支持以促進第一型血基質氧化酶表現為基礎來開發神經保護性藥物。史達汀和過氧化體增殖劑活化受器致效劑用做治療多種神經退化性疾病的藥物，已受到矚目與重視。在多種細胞中，它們能藉著活化抗氧化防禦性蛋白第一型血基質氧化酶，以降低如細胞激素及氧化自由基生成所引發的發炎前驅性訊號傳遞作用。縱使受到極度的探討，對於在腦部病變中Statins 和過氧化體增殖劑活化受器致效劑如何啟動神經保護效應，現今仍缺乏相關的論證。本計劃的核心目的在於仔細探究史達汀、過氧化體增殖劑活化受器致效劑、CoPPIX 及第二型一氧化碳釋放分子等誘發第一型血基質氧化酶基因表現的分子作用機制和細胞內訊號傳遞路徑。此外調控第一型血基質氧化酶表現包括Rho/ROCK、NADPH 氧化酶/活性氧分子、MAPKs、轉活化生長因子受體及 PI3K/Akt 等核心、前驅和抗發炎細胞內之訊號傳遞路徑所扮演的角色也須一併探討。最終採用腦部細胞與動物實驗模式以推究正向調控第一型血基質氧化酶對抗發炎前驅物所導致的發炎蛋白表現的保護作用機制。研究的成果將提供第一型血基質氧化酶表現機制的新觀點，另外更能支持第一型血基質氧化酶/一氧化碳能抗衡氧化壓力所造成腦部發炎反應而產生保護效應的假說。雖然在多種細胞上第一型血基質氧化酶的保護性功能已被詳細的探討，但是於腦部星狀細胞和神經元，主要的轉錄因子和訊號傳遞路徑在許多的化學物質和藥物引發第一型血基質氧化酶基因表現上擔任的角色至今尚待徹底的釐清。我們提出此計劃主在於連結史達汀、過氧化體增殖劑活化受器致效劑、CoPPIX 及第二型一氧化碳釋放分子等活化如第一型血基質氧化酶的抗氧化酵素與導致抗發炎作用機轉上什麼是已知的和未知的間隙，此舉對治療神經退化性疾病可能會有所貢獻。

系統編號:PC10601-0584
原計畫編號:MOST105-2320-B182-005-MY3