甲狀腺素受體在致癌過程中扮演何種角色?

由2009 年發表在HEPATAOLOGY 期刊中的研究發現，女性甲狀腺素低下症患者會增加肝癌發生的風險，經統計分析亦發現甲狀腺素低下為肝癌之獨立危險因子。同年利用動物實驗進行研究也發現甲狀腺素低下的老鼠，肝癌浸潤與轉移發生顯著增加。由這些研究發現推測甲狀腺素受體 (Thyroid hormone receptors, TRs) 在正常生理狀況下扮演抑癌基因 (Tumor suppressor) 的角色，但其分子機轉目前尚未釐清。一般來說當甲狀腺素低下時，意味著TRs 失去其正常功能，因此推想當甲狀腺素低下時，同樣可能造成TRs抑癌基因角色失能， 因此增加肝癌形成的機會。但相反的， 2010 年發表在GASTROENTEROLOGY 期刊當中的研究卻證實了TRα1 在WNT 訊息傳遞路徑活化的狀況下，扮演了促進癌症發生的角色。因此本研究的目的，即探討TRs 究竟如何參與在癌症發生的過程。為此我們以肝癌為實驗模式並設立了五個目標：目標一：以寡核甘酸微矩陣技術尋找肝癌細胞中受TRs 調控的下游基因，藉此了解TRs在肝癌細胞中的角色。首先我們就TRs 可能為抑癌基因的角色進行研究。實驗分兩方面進行，一方面尋找受T3 正向調控的抑癌基因；另一方面尋找受T3 負調控的致癌基因(Oncogene)，藉此證實TRs 擔綱肝癌抑癌基因的可能性。目標二：研究在肝癌細胞中甲狀腺素(T3)透過甚麼機制影響下游標的基因。目標三：(A). 研究觀察 TRs 在肝癌細胞中的功能。建構TRs 過量表現或者抑制表現的肝癌細胞株，並觀察其細胞增生、惡化、或浸潤等生理功能的變化。(B). 研究觀察TRs標的基因在肝癌細胞中的功能。同樣利用過量表現或抑制表現的方法，研究TRs 標的基因對肝癌細胞生理功能的影響。目標四：利用肝癌臨床組織觀察TRs 及其下游基因的表現情形。為了解TRs 及其標的基因之臨床生理意義，將觀察TRs 及其標的基因在組織當中的表現情形，並統計分析各基因表現之關聯性及其臨床生理意義。目標五：以實驗動物模式證實TRs 之肝癌抑癌基因功能。利用B 型肝炎病毒蛋白(HBx)誘發肝癌小鼠模式進行實驗。

系統編號:PC10101-1998
原計畫編號:NSC100-2320-B182-029-MY3